Activité du complexe mitochondrial III : des biopsies musculaires invasives au patient

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9638 (2023) Citer cet article

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Le dysfonctionnement mitochondrial induit par les médicaments est un effet indésirable courant, en particulier dans le cas des statines, les médicaments les plus prescrits dans le monde. Il a été démontré que ces médicaments inhibent le complexe III (CIII) du processus de phosphorylation oxydative mitochondriale, lié aux douleurs musculaires. Les douleurs musculaires étant la plainte la plus courante des utilisateurs de statines, il est crucial de les distinguer des autres causes de myalgie afin d'éviter un arrêt inutile du traitement médicamenteux. Cependant, le diagnostic de l'inhibition de la CIII nécessite actuellement des biopsies musculaires, qui sont invasives et peu pratiques pour les tests de routine. Des alternatives moins invasives pour la mesure des activités des complexes mitochondriaux ne sont encore disponibles que pour les complexes I et IV. Nous décrivons ici une méthode spectrophotométrique non invasive pour déterminer les activités catalytiques de CIII à l’aide d’écouvillons buccaux, que nous avons validés dans une cohorte d’utilisateurs de statines et de non-statines. Nos données indiquent que le CIII peut être mesuré de manière fiable sur des écouvillons buccaux, comme en témoignent les résultats reproductibles au-dessus de la limite de détection. Une validation plus approfondie dans un cadre clinique à grande échelle est recommandée.

La myopathie mitochondriale est généralement caractérisée par des mitochondries altérées morphologiquement et biochimiquement, ce qui entraîne une diminution de la production d'énergie. Ces aberrations ont pour la plupart une origine génétique, mais de nombreux médicaments peuvent également induire un dysfonctionnement mitochondrial, les statines étant un exemple clair1.

Les statines sont les médicaments les plus prescrits au monde pour le traitement des maladies cardiovasculaires avec plus de 180 millions d'utilisateurs dans le monde, mais leur utilisation est également associée à divers effets secondaires2,3. Des plaintes musculaires sont signalées chez 7 à 29 % de tous les utilisateurs, allant de la raideur musculaire courante jusqu'à de rares cas de rhabdomyolyse potentiellement mortelles2,4,5,6. Nous avons précédemment montré que les statines inhibent le complexe mitochondrial III (CIII)7 et que l'activité du CIII est inversement corrélée à l'intensité de la douleur musculaire chez les utilisateurs symptomatiques de statines8. Par conséquent, ces résultats suggèrent que l’activité CIII pourrait être utile pour identifier les symptômes musculaires induits par les statines (SAMS), car il n’existe actuellement aucun test de diagnostic objectif ou définitif9,10,11. Il existe de nombreuses définitions différentes du SAMS et des protocoles variables disponibles qui testent la probabilité que les plaintes musculaires soient causées par les statines. Ceux-ci reposent sur des questionnaires subjectifs (par exemple, SAMS-CI) ou sur des anomalies de laboratoire (indirectes) (par exemple, CK ou enzymes hépatiques significativement élevées)10,11,12,13,14,15. Un test plus spécifique pour identifier le SAMS serait particulièrement intéressant dans le contexte de la méta-analyse récemment publiée suggérant que la plupart des plaintes musculaires signalées ne sont pas dues à l'utilisation de statines16. Il a été démontré que d'autres facteurs tels que les comorbidités (par exemple l'hypothyroïdie, la polymyalgie rhumatismale, la carence en vitamine D), une activité physique intense ou un traumatisme récent, une infection virale et la polypharmacie induisent des douleurs musculaires et doivent être distingués de la douleur causée par l'utilisation de statines12,15,17. ,18,19. Cette distinction est particulièrement importante, car la non-observance du traitement par les statines fait peser un lourd fardeau sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires11.

L'activité catalytique du CIII, comme d'autres complexes du système de phosphorylation oxydative (OXPHOS)20,21, est généralement déterminée au moyen de mesures colorimétriques dans des biopsies musculaires ou des fractions cellulaires22. Les biopsies musculaires entraînent une charge de travail importante23 et une alternative moins invasive pour mesurer l'activité des complexes I et IV est disponible en effectuant des tests spectrophotométriques et d'immunocapture dans les cellules récupérées à partir d'écouvillons buccaux24,25,26,27. Cette dernière méthode semble montrer une bonne corrélation avec les méthodes plus traditionnelles, avec un R2 allant de 0,49 à 0,99 pour les mesures d'activité des complexes I et IV24,25,26,27. Cependant, il manque un test similaire pour CIII. Ici, nous avons adapté et validé une méthode pour mesurer l’activité CIII basée sur la réduction enzymatique du cytochrome C28, de telle sorte qu’elle puisse être utilisée dans les lecteurs de microplaques spectrophotométriques utilisant des échantillons non invasifs sur écouvillon buccal. La sensibilité et la validité de cette mesure ont été testées auprès d'un large groupe de sujets témoins et d'utilisateurs de statines avec et sans douleurs musculaires.