Cellules sénescentes RANKL+ sous stress mécanique : une cible thérapeutique pour la résorption radiculaire orthodontique par sénolytiques

International Journal of Oral Science volume 15, Numéro d'article : 20 (2023) Citer cet article

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En dentisterie, la résorption radiculaire orthodontique est un problème de longue durée sans stratégie de traitement efficace, et ses mécanismes, notamment ceux liés aux cellules sénescentes, restent largement inconnus. Ici, nous avons utilisé un modèle de mouvement dentaire d'intrusion orthodontique avec une boucle en L chez le rat pour démontrer que les cellules sénescentes induites par un stress mécanique aggravent la résorption des racines apicales, qui a été évitée par l'administration de sénolytiques (un cocktail de dasatinib et de quercétine). Nos résultats ont indiqué que les cémentoblastes et les cellules du ligament parodontal subissaient une sénescence cellulaire (p21+ ou p16+) et un activateur fortement exprimé du récepteur du facteur nucléaire kappa B (RANKL) à partir du troisième jour, induisant par la suite des odontoclastes positifs à la phosphatase acide acide résistante au tartrate (TRAP) et provoquant résorption des racines apicales. Plus de cellules sénescentes p21+ exprimaient RANKL que de cellules sénescentes p16+. Nous n'avons observé que des changements mineurs dans le nombre de cellules RANKL+ non sénescentes, alors que les cellules RANKL+ sénescentes ont nettement augmenté à partir du septième jour. Curieusement, nous avons également trouvé des cellules cathepsine K+p21+p16+ dans la fosse de résorption radiculaire, suggérant des odontoclastes sénescents. L'administration orale de dasatinib et de quercétine a considérablement réduit ces cellules sénescentes et ces cellules TRAP+, atténuant finalement la résorption radiculaire. Au total, ces résultats dévoilent ces stimuli aberrants dans les mouvements dentaires intrusifs orthodontiques induits par les cellules sénescentes précoces RANKL +, qui jouent un rôle central dans l'odontoclastogenèse et la résorption radiculaire ultérieure. Ces résultats offrent une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la résorption radiculaire lors du mouvement dentaire orthodontique.

La résorption des racines apicales pendant le traitement orthodontique affecte généralement les orthodontistes. Par exemple, dans certaines études antérieures, les taux d'incidence de résorption radiculaire ont été atteints à 90 % et 100 %.1 De plus, une résorption radiculaire apicale modérée à sévère survient chez 12 à 17 % des patients orthodontiques, provoquant occasionnellement un effet secondaire clinique involontaire. , perte de dents.2 Néanmoins, il n’existe actuellement aucun traitement préventif efficace. Il est donc nécessaire d’explorer les cibles thérapeutiques voilées sur la base de nouveaux mécanismes.

La résorption radiculaire est un mécanisme complexe sous-jacent à un orchestre d'activation cellulaire non physiologique et de mobilisation de nombreuses cellules.3 Semblables aux ostéoclastes associés à la résorption osseuse, les odontoclastes émergent pour résorber les surfaces radiculaires.4,5 L'activateur du récepteur du facteur nucléaire kappa B La voie liée au ligand (RANKL)/RANK est l’une des voies classiques qui favorise vigoureusement l’induction et l’activation des odontoclastes et l’ostéoclastogenèse.3 Divers types de cellules, tels que les cémentoblastes et les cellules du ligament parodontal (PDL), expriment ce ligand.6,7 De plus, plusieurs facteurs de stress facilitent l’expression de RANKL, notamment l’inflammation, les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et le stress mécanique non physiologique.8,9 Par exemple, une lignée cellulaire de cémentoblastes humains immortalisés et des cellules PDL expriment de manière significative RANKL sous stress ;10,11 ,12,13,14 Le mouvement dentaire orthodontique (OTM) active les cémentoblastes pour induire l'expression de RANKL.15,16 Ainsi, compte tenu des similitudes entre l'ostéoclastogenèse et l'odontoclastogenèse,17 les médicaments contre l'ostéoporose (par exemple, le bisphosphate, qui provoque la mort cellulaire directe, et le denosumab, un anti-RANKL qui empêche la formation d'ostéoclastes) ont été étudiés exclusivement pour traiter la résorption radiculaire.18,19 Cependant, jusqu'à présent, ces médicaments n'ont pas encore atteint une application clinique.

La sénescence cellulaire est inévitable pour les cellules âgées, entraînant un arrêt irréversible de la prolifération, des signaux mitogènes puissants, des télomères raccourcis, des dommages à l'ADN et une augmentation des ROS in vitro et in vivo.20,21 En particulier, les dommages à l'ADN jouent un rôle crucial dans les prématurés induits par le stress. sénescence, évoquée par divers facteurs de stress, tels que des agents mécaniques, oxydatifs, radioactifs et génotoxiques.22,23,24,25 Même en dentisterie, une sénescence cellulaire induite par l'éthanol a été rapportée dans les cémentoblastes et les cellules du ligament parodontal.26 D'autres chercheurs ont également ont démontré que les cémentoblastes subissent une inhibition de la sénescence et de la calcification cellulaire en réponse à des stimuli de stress mécanique.27 Les cellules sénescentes activent généralement des cascades de facteurs de transcription, telles que p53/p21CIP1, une voie impliquée dans la répression du cycle cellulaire, et p16INK4A/RB.28,29. Par conséquent, p21 et p16 sont des marqueurs bien utilisés pour détecter les cellules sénescentes.30,31 En outre, des progrès rapides dans les études sur la sénescence cellulaire ont révélé que les cellules sénescentes sont impliquées dans diverses maladies liées à l'âge et influencent la durée de vie en sécrétant des phénotypes sécrétoires associés à la sénescence, notamment des substances inflammatoires. qui altèrent les tissus environnants.33